Мутации китайских ГМО-близняшек: о чем молчали ученые?

После того как китайский генетик Хэ Цзянькуй объявил о рождении китайских близняшек с отредактированным геном CCR5, который защищает от ВИЧ, эта искусственная мутация приносит все больше сюрпризов (об этом мы писали подробный текст ). Недавно выяснилось, что она позволит «ГМО-близняшкам» быстрее и эффективнее восстанавливаться после инсульта или черепно-мозговой травмы, а также улучшит их память и способность к обучению.

Но возникает тревожный вопрос: если от измененного гена столько пользы – когда он даст негативный эффект? И какой?

Как работает «полезная» мутация

Ген CCR5 ( здесь подробно описана его локализация) отвечает за синтез одноименного белка Т-клетками (Т-лимфоцитами), которые играют важную роль в иммунной системе человека (приобретенный иммунный ответ). CCR5 относится к мембранным белкам. При нормальной работе он позволяет ВИЧ проникать в Т-клетку и «ломать» ее. Но существует природная мутация CCR5, при которой заражение ВИЧ становится маловероятным. Эта мутация носит название CCR5delta32 и относится к делециям. Это означает, что при этой мутации из гена удаляются 32 пары нуклеотидов.

Белок с мутацией CCR5delta32 не позволяет ВИЧ присоединиться к мембране Т-клетки и проникнуть в клетку.

CCR5delta32 довольно широко распространена в Северной Европе. Есть предположение, что она сформировалась в Средние века во время пандемии «черной смерти».

Мутация повышает сопротивляемость чумной палочке. Наивысшие в мире частоты CCR5delta32 отмечены у жителей русского севера – поморов. Среди них мутация встречается в 33% случаев. А у 3% поморов CCR5delta32 находится в гомозиготном состоянии, при котором заражение ВИЧ практически исключено. За пределами Европы мутация не встречается вообще. (Источник: Кофиади И. А. Генетическая устойчивость к заражению ВИЧ и развитию СПИД в популяциях России и сопредельных государств (рус.) : Автореферат. — Москва, 2008).

Первый эксперимент на людях

Создание искусственной мутации гена CCR5delta32 в эмбриональных клетках человека было проведено китайскими генетиками из Университета Гуанчжоу с помощью технологии CRISPR/Cas9 в 2016 году. Статья, в которой описан эксперимент , вышла в журнале the Journal of Assisted Reproduction and Genetics. Мутации (делеции) типа CCR5delta32 вносить в гены несколько проще, чем другие: не надо заменять удаляемый фрагмент ДНК новым, достаточно вырезать отрезок и «склеить» разрыв.

Во время эксперимента китайских генетиков мутации были внесены в 26 эмбриональных клеток человека, и в четырех случаях результат был достигнут.

Китайские ученые специально оговорили этическую сторону эксперимента. Они отметили, что он был поставлен на эмбрионах, развивавшихся в течении 3 дней.

Биологи не планировали никаких экспериментов с дальнейшей жизнью отредактированных эмбрионов, и подчеркнули, что ни о какой «ГМО-беременности» речи не идет.

Статья вышла на английском языке, но не произвела на европейских и американских исследователей сильного впечатления. А вот в Китае о работе написала газета «Народ и общество» и дала работе восторженную оценку: «Совершен крупный прорыв, способный произвести революцию в  борьбе с ВИЧ/СПИДом: китайские ученые недавно модифицировали ген эмбрионов, пытаясь сделать людей невосприимчивыми к вирусу ВИЧ».

Почти наверняка Хэ Цзянькуй знал эту работу и использовал ее в собственных экспериментах. То есть при редактировании  гена CCR5 у эмбрионов, которые в дальнейшем стали знаменитыми девочками-близнецами Лулу и Нана, родившимися в ноябре 2018 года. Их отец был ВИЧ-инфицирован, а мать – нет.

Российская версия эксперимента

В октябре 2018 года отечественные генетики опубликовали работу , которая также посвящена мутации CCR5delta32. Ученые проверяли эффективность внесения изменений в ген. В рамках российского эксперимента с помощью той же системы CRISPR/Cas9 ученые внесли изменения в 16 оплодотворенных яйцеклеток (зигот), не пригодных для экстрокорпорального оплодотворения. Зиготы развивались в течение 5 дней - до 250 клеток. Нормально развивались восемь оплодотворенных яйцеклеток, и в пяти из них было подтверждено наличие 100-процентной мутации CCR5delta32.

Выводы работы были, в целом, положительные. «Разработанная система позволила получить более половины полностью модифицированных эмбрионов», – гласит текст исследования. Это лучший результат, чем в эксперименте Хэ: большинство зигот, которые отредактировала его команда, оказались нежизнеспособными.

Нежданная «супермутация»

Детальные свойства мутации CCR5delta32 стали достоянием широкой общественности не сразу. Когда выяснилось, что отредактированные гены близняшек Лулу и Нана не только делают их невосприимчивым к ВИЧ, но и дают другие «суперспособности», в СМИ начался настоящий ажиотаж.

Исследования действительно показывают, что CCR5delta32 влияет на работу мозга: улучшает когнитивные способности и память. В исследовании , опубликованном в 2016 году, было показано: при CCR5delta32 у мышей значительно улучшается память.  Также мутация благотворно влияет на работу гиппокампа.

Во время обсуждения доклада Хэ на Втором саммите по редактированию генома человека 28 ноября 2018 года, ему задали вопрос: знает ли он о влиянии CCR5delta32 на работу мозга? Хэ ответил, что знаком с работой, где описано такое воздействие, но результат пока неясен и требует дополнительных исследований.

В видеообращении на YouTube от 25 ноября 2018 года, в котором Хэ объявил о рождении девочек-близнецов с искусственной мутацией CCR5delta32, ученый заявил: вмешательство в ген для улучшения способностей человека недопустимо, а на создание «дизайнерских детей» должен быть наложен запрет. Вмешательство в геном, по словам Хэ, позволительно только в том случае, когда из-за наследственных заболеваний под угрозой находится жизнь человека.

Но в словах Хэ есть лукавство: Лулу и Нана – это как раз «дизайнерские дети» и есть. Даже при том что их отец был ВИЧ-инфицирован, они могли родиться здоровыми и без «операции на генах». Есть апробированные технологии очищения спермы от вируса, при которых ВИЧ-инфекция от отца не передается ребенку.

ГМО-близняшки: мозги лучше, иммунитет мощнее

В статье издания Cell от 21 февраля 2019 года говорится , что носители мутации CCR5delta32  имеют лучшие шансы на восстановление после инсульта.

«Естественный» белок CCR5 синтезируется нейронами головного мозга. Он тормозит развитие дендридных шипиков и восстановление передачи сигналов, что мешает нормальной работе мозга после инсульта. А вот при мутации CCR5delta32 моторные функции восстанавливаются гораздо быстрее.

В интервью MIT New от 22 февраля 2019 года Альчино Силва (Alcino J. Silva), нейробиолог из Университета Калифорнии, Лос-Анжелес, заявил, что мутация CCR5delta32 улучшает память и способность человека к обучению.

По словам Силвы, CCR5 – это первый ген, про который можно уверенно сказать: он влияет на работу мозга. Более того, ученые могут описать механизм этого влияния.

Вообще сегодня все выглядит так, что мутация CCR5delta32 - это одни сплошные «плюшки», причем бесплатные. От ВИЧ человек защищен, память – улучшается, способности к обучению – растут, после инсульта или черепно-мозговой травмы человек восстанавливается быстрее и эффективнее. Да еще и растет сопротивляемость к чумной палочке.

Похоже, единственным известным на сегодня минусом этой благотворной во многих отношениях мутации является снижение сопротивляемости организма к лихорадке Западного Нила . Но это заболевание довольно редкое – число заболевших составляет несколько сотен человек в год по всему миру. А уровень летальности не превышает 4% (а возможно значительно ниже - 1,5%). Это совершенно несравнимо, например, с опасностью ВИЧ.

Более того, в Европе живет много людей с природной мутацией CCR5delta32. И это говорит о том, что она не мешает нормальной жизни, и даже улучшает ее. Но ни один генетик сегодня не скажет, что эта мутация гарантирована исключает какие-то другие риски.

Кто остановит массовое «редактирование» детей?

Альчино Сильва считает, что наука пока не готова к тому, чтобы в массовом порядке проводить редактирование эмбриональных клеток для создания мутации CCR5delta32. Он считает, что перспективы создавать «ГМО-детей» – это искушение.

И это искушение велико. Кажется, уже родились дети, которым прямо на старте дали интеллектуальное преимущество, генетически не предусмотренное природой.

Когда одного из ведущих специалистов по системе генетического редактирования CRISPR/Cas9 Дженифер Дудну (Jennifer Doudna) спросили , насколько эффективным может быть сегодня полный запрет на генетическое редактирование эмбрионов человека, она ответила: «Уже слишком поздно».

Узнать больше

Другие гайды, видео и тексты об искушениях и опасностях редактирования нашего генома читайте на курсе «Это все плохие гены!»: